تمت بعون الله تعالى مناقشة اطروحة الدكتوراه للطالبة فائزة حازم حسن زنكنة من قسم الكيمياء والموسومة :
طرائق طيفية لتقدير بعض الأدوية في أشكالها النقية وفي مستحضرات الصيدلانية
وقد تالفت لجنة المناقشة من التدريسيين الافاضل:
أ.د.شوكت كاظم جواد رئيساً
أ.د.عباس نور محمد عضواً
أ.د.جميل موسى ضباب عضواً
أ.م.د.ثائر ارحيل عباس عضواً
أ.م.د.خالد وليد صالح الجنابي عضواً
أ.د.سرمد بهجت ديكران عضوا ومشرفاً
هذا وحضر المناقشة عدد من التدريسيين وطلبة الدراسات العليا
الخلاصـــــــــــة:
الجزء الاساسي من الاطروحة هو اعتماد الانتقائية والحساسية العاليتين لتقدير الطيفي لبعض عقار البنزوديازيبين مثل : كلونازيبام , لورازيبام , اولانزابين و الكاربامازيبين بصيغها النقية ومستحضرات الصيدلانية (حبوب) قد تم وصفها في أربعة فصول كما يأتي:
الفصل الاول: يقدم هذا الفصل شرحا مفصلا حول كل من مطيافية الاشعة فوق البنفسجة – المرئية ,الطريقة الحركية وكذلك طريقة المربعات الصغرى الجزئية . ويشمل أيضا نبذة عن الخصائص الاساسية لكل من كلونازيبام, ولورازيبام ,اولانزابين وكاربامازيبين مع استعراض للطرق التحليلية المذكورة في الادبيات لتقدير الادوية في طرق مختلفة. يسرد الفصل طريقتين التي تؤثر في اتمام التفاعل وهي طريقة المتغيرات الاحادية والمتغيرات المتعددة التي اشتملت على (طريقة االسمبلكس المحورة و التصميم التجريبي). وأخيرا يتضمن هذا الفصل الهدف من الدراسة الحالية.
الفصل الثاني: تتضمن على تكوين معقدات انتقال الشحنة(Charge Transfer Complexes) للادوية المذكورة كمانحة للالكترونات وبين بارا برومانيل كمستقبل للالكترونات مع الجزء العملي للدراسة والمتضمن المواد الكيميائية ، المذيبات والأجهزة المستخدمة وكذلك تحضير المحاليل القياسية للعقاقير وأيضا المحاليل المنظمة المستخدمة. وقد أظهرت المعقدات الملونة أعظم امتصاص عند الطول ألموجي 378 نانومتر لكلونازيبام, 452 نانومتر للورازيبام, 456 نانوميترلاولانزابين و 443 نانوميتر لكاربامازيبين مقابل محاليلها الخلب.وقد تم تعيين الظروف الفضلى التي تؤثر على التفاعل والعوامل التحليلية الأخرى بأتباع الطريقة الكلاسيكية بنمط المتغير الواحد وطريقة السمبلكس المحورة بنمط المتغيرات المتعددة التي تؤثر على التفاعل اللوني قيد الدراسة.أظهرت النتائج أن الخصائص البصرية لمنحنيات المعايرة والبيانات الأحصائية التي تم الحصول عليها عند أختيار الظروف المثالية كانت أفضل لطريقة السمبلكس المحورة بالمقارنة بالطريقة الكلاسيكية للادوية المذكورة.
تم تطبيق قانون بير باستخدام طريقة سمبلكس المحور على مدى من التراكيز يتراوح (1.0-30.0) ,(10.0-125.0), (2.0- 25.0) و (2.0-22.0) مكغم.مل-1 لكل من كلونازيبام , لورازيبام , اولانزابين و كاربامازيبين على ألتوالي .وكانت قيمة معامل الامتصاص المولي مساوية ( 19068.956 , 4399.866 , 21664.5505 و 3047.865 لتر.مول-1. سم-1 ) مع حد الكشف (0.0594, 0.0891, 0ز1139 و 0.0782 مكغم. مل -1 ) لكل من كلونازيبام ,لورازيبام , اولانزابين وكاربامازيبين على التوالي.تم دراسة تكافؤية المعقدات المتكونة بين الادوية:الكاشف بالاعتماد على طريقة النسبة المولية و طريقة التغيرات المستمرة (جوب) و وجد انها 1:1 لكلا من كلونازيبام وكاربامازيبين بينما وجدت التكافؤية 1:2 لكلا من لورازيبام واولانزابين . تم دراسة ثابت التكوين للمعقدات المتكونة بين (العقار- الكاشف) و وجد أنه يساوي 2500, 3500 , 8333,33 و 4000 لكل من (كلونازيبام- الكاشف),( لورازيبام – الكاشف) , (اولانزابين – الكاشف) و(كاربامازيبين- الكاشف) على التوالي.
طبقت الطريقة المقترحة وبنجاح في تقدير العقاقير المدروسة في بعض مستحضراتها الصيدلانية ووجد ان معامل الاسترجاع المئوي تراوحت بين96.50 – 97.9010% لكلونازيبام ، 95.5780- 105.6060% لاولانزابين ، 94.2340-102.4880 % لكاربامازيبين.بينما طبقت طريقة الاضافات القياسية بنجاح في تقدير عقار لورازيبام. يتضمن هذا الفصل أيضا على مقارنة بين النتائج التي تم الحصول عليها من الطريقة المقترحة مع النتائج التي تم الحصول عليها من طرق اخرى باستخدام كلا من اختبار t و F الاحصائين عند مستوى ثقة تراوحت 95% -99%وأظهرت النتائج عدم وجود أي فروقات معنوية في الدقة والمصداقية بين الطرق.
الفصل الثالث: يقدم هذا الفصل شرحا مفصلا حول تفاعلات الازوتة والازدواج مع عرضا لأهم خواص كاشف الازدواج (حامض السلفانيلك) المستخدمة في الطرق المقترحة , ويسلط الضوء على تطوير طريقة تحليلية جديدة للتقدير الكمي لكلونازيبام,لورازيبام , اولانزابين وكاربامايبين في المستحضرات الصيدلانية (حبوب) باستخدام طريقة طيفية بالاعتماد على تفاعلات الازوتة بين العقاقير المذكورة مع الحامض المؤزوت (حامض السلفانيلك) في وسط قاعدي لتكوين أصباغ أزو الصفراء اللون و أظهرت اعلى أمتصاصية عند طول موجي 364, 353, 414 و 404 نانومترا لكل من كلونازيبام . لورازيبام , اولانزابين و كاربامازيبين على التوالي. وقد تمت دراسة العوامل التي تؤثرفي إتمام التفاعل بعناية للحصول على الظروف الفضلى وذلك باتباع نمط المتغير الواحد وبالاعتماد على طريقة تصميم التجربة (DOE) والنتائج التي تم الحصول عليها تحت الظروف المثالية بواسطة طريقة تصميم التجربة كانت أفضل من حيث الخصائص البصرية لمنحنيات المعايرة والبيانات الأحصائية بالمقارنة مع الطريقة الكلاسيكية لكل من العقاقير المذكورة.
كان مدى الخطية في قانون لامبرت بير تراوحت بين (2.0 الى 20.0 مكغم.مل-1) و (20.0 الى 60.0 مكغم.مل-1) لكلونازيبام و (5.0 الى 250.0 مكغم.مل-1) للورازيبام, (1.0 الى 30.0 مكغم.مل-1) لاولانزابين و (1.0 الى 25.0 مكغم.مل-1 ( لكاربامازيبين. وجد قيمة معامل الامتصاص المولي مساوية لـ (18721.722 و 5524.96 ) , 2376.568 , 19308.2976 و 16987.7109 لتر.مول-1. سم-1 ) مع حد الكشف مساوي لـ (0.0238 و 0.1128) , 0.0108 , 0.0402 و 0.0159 مكغم.مل-1 لكل من كلونازيبام , لورازيبام , اولانزابين وكاربامازيبين على التوالي.
تم دراسة تكافؤية أصباغ الازو الناتجة المتكون بالاعتماد على طريقة النسبة المولية و طريقة التغيرات المستمرة (جوب) و وجد انها 1:1 (الدواء:الكاشف) لكل من التفاعلات. كما وتم دراسة ثابت الاستقرارية (K) وجد أنه يساوي ( 2.7138 x105 , 0.28462x 105 , 0.38014 x 105 و 9.5160x105 لتر.مول-1 ) لكل من كلونازيبام ,لورازيبام , اولانزابين وكاربامازيبين على التوالي.
طبقت الطريقة المقترحة وبنجاح في تقدير العقاقير المدروسة في بعض مستحضراتها الصيدلانية ووجد ان معامل الاسترجاع المئوي تراوحت بين (101.0775%– 108.4240% ) لكلونازيبام ,( 92.4480%– 119.4560% )للورازيبام ،(98.9100%-109.4200 % ) لاولانزابين و (94.23%– 102.49 % ) لكاربامازيبين . يتضمن هذا الفصل أيضا على مقارنة بين النتائج التي تم الحصول عليها من الطريقة المقترحة مع النتائج التي تم الحصول عليها من طرق اخرى باستخدام كلا من اختبار t و F الاحصائين عند مستوى ثقة تراوحت 95% -99% وأظهرت النتائج عدم وجود أي فروقات معنوية في الدقة والمصداقية بين الطرق.
الفصل الرابع: يشمل هذا الفصل طريقتين هما:طريقة طيفية حركية والتقدير الاني – الطيفي الحركي باستخدام طريقة المربعات الصغرى الجزئية.
الطريقة الاولى: وتستند على تطوير طريقة طيفية حركية لتقدير كل من كلونازيبام ,لورازيبام , اولانزابين وكاربامازيبين بصورته النقية وفي مستحضراته الدوائية. تعتمد هذه الطريقة على ازدواج العقاقير المذكورة مع الكاشف حامض سلفانيلك المؤزوت في وسط قاعدي لتكوين صبغة الازو . وكانت مدى الخطية لقانون لامبرت بير تحت الظروف المتغيرات الاحادية بين (2.0-30.0 مكغم. مل-1) لكلونازيبام ,(5.0-150.0 مكغم. مل-1) للورازيبام , ( 1.0 -15.0 مكغم. مل-1 ) لاولانزابين و( 0.5- 22.5 مكغم. مل-1 ) لكاربامازيبين .ويصاحب التفاعل الطيفي قياس معدل التغير في الامتصاصية عند طول الموجي 364 , 355 , 410, 396 نانومتر لكل من كلونازيبام ,لورازيبام ,اولانزابين وكاربامازيبين على التوالي . وعند الظروف المثلى تم دراسة حركية التفاعل وقد تم تقدير العقاقير المذكورة من خلال طريقتي معدل السرعة والزمن الثابت . في طريقة معدل السرعه حيث تم رسم معدل التغير للزمن بالثواني مقابل لوغارتيم تركيز العقار حيث ترواحت مدى التراكيز بين ( 2.0- 12.0 مكغم. مل-1 ) بالنسبة لكلونازيبام ,(20.0 – 120.0 مكغم. مل-1 ) بالنسبة للورازيبام , ( 2.0 – 5.5 مكغم. مل-1 ) لاولانزابين و (2.0 -18.0 مكغم. مل-1 ) لكاربامازيبين , و كان ثابت معدل السرعة (k’) مساوية لـ 12.6330 , 8.2395 , 7.8451 و 89.7017 للعقاقير الذكورة على التوالي واظهرت التفاعلات جميعها كانت من المرتبة الاولى بينما كانت الامتصاصية المولارية مساوية لـ 295979.25, 332238.0545 , 286688.2620 و 265707.6 لتر.مول-1. سم-1 لكل من كلونازيبام , لورازيبام, اولانزابين وكاربامازيبين على التوالي. ووجد ان معامل الاسترجاع المئوي % تراوحت بين (98.6616%- 103.2555% ) لكلونازيبام , ( 99.5965 % – 100.9617% ) للورازيبام ,( 102.6236 %- 109.6988% ) لاولانزابين و ( 99.6431 % -107.1223 % ) بالنسبة لكاربامازيبين .في طريقة الزمن الثابت, استخدمت مدى من التراكيز للعقاقير المذكورة لتقدير معدل التفاعل عند تحديد مسبقا للزمن حيث تراوحت (1.0-2.0 ) ,(1.0-15.0 ), (1.0-25.0) و (1.0-30.0) ثانية لكل من كلونازيبام,لورازيبام,اولانزابين وكاربامازيبن على التوالي حيث تم رسم الامتصاص المقاس مقابل تركيز كل من العقاقير المذكورة,وكان معامل الامتصاص المولي مساوية لـ 21626.2172 , 4175.0553 , 43271.9013 و 16373.4140 لتر.مول-1. سم-1 لكل من الادوية المذكورة على التوالي. وكان معامل الاسترجاع المئوي % تراوحت بين ( 98.7835%- 105.2165% ) بالنسبة لكلونازيبام , ( 99.3974% – 101.4231% ) للورازيبام ,( 99.0293% – 111.2395 %) بالنسبة لكاربامازيبين. وقد تم تطبيق الطريقتين ( معدل السرعة والزمن الثابت) لتقدير العقاقير المذكور بنجاح في المستحضرات الصيدلانية.
الطريقة الثانية: لقد تم تطبيق طريقة المربعات الصغرى الجزئية للتقدير الطيفي الحركي الآني للعقاقير (CARB-OLAN) ,(CLON-LORA)في مزيج منهما. حيث تضمنت طريقة المربعات الصغرى الجزئية اعداد مجوعة التدريب بالاعتماد على النتائج الطيفية الحركية التي تم تسجيلها بعناية لمجموعة من النماذج المكونة من 35 مزيج والتي تم إختيارها بتصميمSimplex Lattice Mixture Design , تم الحصول على مصفوفة المعايرة من خلال قيم الامتصاص للمحاليل الخمسة وثلاثون لكل من المزيج عند الحد الفاصل الزمني 50-250 ثانية لمزيج (كلونازيبام-لورازيبام) عند الطول الموجي 364 نانومترو 50-310 ثانية لمزيج (كاربامازيبين- اولانزابين) عند الطول الموجي 404 نانومتر مقابل محلول الخلب. تم استخدام برنامج OriginPro 2016- OriginLab Corp. لبناء طراز انحدار المربعات الصغرى الجزئية 2 ومن خلالها تم التنبؤ بتراكيز العقاقير الأربعة.نتائج النسب المئوية للانحراف القياسي النسبي وللخطأ النسبي كانت تتراوح ضمن المديات (0.0277-0.8012) و(–0.3428-7.0983) على التوالي , وكانت النتائج التي تم الحصول عليها مرضية.
تمنياتنا للطالبة بدوام التقدم والنجاح…
