المشتقات الحلقية غير المتجانسة الجديدة بالاعتماد على مركبات الحوامض الكاربوكسيلية

ناقش قسم الكيمياء في كلية التربية للعلوم الصرفة ( ابن الهيثم) اطروحة الدكتوراه الموسومة ( تحضير وتقييم الفعالية البايولوجية لبعض المشتقات الحلقية غير المتجانسة الجديدة بالاعتماد على مركبات الحوامض الكاربوكسيلية ) للطالبة ( اسراء عبد الحسن حمدان) التي انجزتها باشراف التدريسية في القسم ( أ.د. جمبد هرمز توما ) ونوقشت من قبل اعضاء لجنة المناقشة المدرجة اسمائهم في ما يأتي :

أ.د. نسرين كرم – رئيسا
أ.د. هند شاكر احمد – عضوا
أ.د. منى سمير الراوي – عضوا
أ.د. سميعة جمعة خماس – عضوا
أ.م.د. احمد عبد الرزاق – عضوا
أ. م. د. احمد عبد الزراق – عضوا ومشرفا

ويهدف البحث الى تحضير مشتقات حلقية غير متجانسة حاوية على حلقات اوكساديازول ودراسة فعاليتها البايلوجية .

تضمن هذا العمل تحضيروتشخيص مركبات حلقية غير متجانسة جديدة واختبار الفعالية البايولوجية بالإضافة إلى دراسة النمذجة الجزيئية للمركبات الحلقية غير المتجانسة الجديدة. ويمكن تلخيص العمل في النقاط التالية :

تحضير أحماض كربوكسيلية جديدة [IV]_a-c ويتم ذلك من خلال استرة المركبات المستخدمة كمواد اولية (باراسيتامول، 2-ميركابتوبنزواميدازول، وحمض النيكوتينيك) ثم يتم تحويل الاسترات [I]_a-cالمحضرة إلى هيدرازيدات [II]_a-c وبعدها وباستخدام ثلاثي كلوريد الفسفور POCl3 كمحفز في تفاعل التكثيف الحلقي مع حامض 4-أمينوبنزويك، يتم تحضير المركبات [III]_a-cوتكوين أول حلقة 4,3,1-أوكساديازول وتخليق أحماض كربوكسيلية جديدة [IV]_a-cيتم ذلك باستخدام تفاعل ازدواج مع ملح الديازونيوم، وبناءً عليه نقوم بتخليق مركبات 1،3،4-أوكساديازول جديدة تحتوي على حلقة ثنائي-1،3،4-أوكساديازول [VI]a-c، و [VII]_a-cكما هو موضح في المخطط I .اختبرت الفعالية البايلوجية للمركبات المحضرة [V]_a,b,d [VI]_a [VII]_a-c ضد نوعين من البكتريا (-G, E Coli. and Pseudo. aerag.) (+G, Bacillus subtilis and Staophylo.) وفطر واحد albino. اظهر المركبان[VI]_a و [V]_a فعالية جيدة ضد النوعين المدروسين من البكترا لكنهما لم يظهرا اي تاثير على الفطر C.albino . بينما المركبات [V]_b [VII]_a-c اظهرت فعالية متوسطة مع البكتريا والفطر المدروس. اختبر مدى تاثير المركبان [V]_a [VI]_a على انزيمات الكبد S.GOT, S.GPT,S.ALT واعطى المركبان نتائج جيدة حيث خفظت انزيمات الكبد الثلاثة المدروسة مقارنتا بالشخص السليم.الدراسات النظرية لبعض هذه المركبات مثل السمية الفموية اظهرت عدم سمية هذه المركبات ونصف الجرعة القاتلة كان ضمن المدى (1260-2300mg/kg) , اعطت دراسة النمذجة الجزيئية للمركبات[V]_a-c [VI]_a-c نتائج ارتباط جيدة مع البروتين VEGFR-2 حيث امتلك المركب [VI]_b اعلى قوة ارتباط (-183.77kcal/mol.) [V]_b (-173.39kcal/mol.), يليهما [V]_a (-169.85 kcal/ mol.) بينما امتلك المركب [VI]_c اقل قوة ارتباط مع البروتين المدروس.
بالنسبة للأحماض الكربوكسيلية الجديدة [IV]_a,b، تم تحضير استراتها [VIII]_a,bبطريقة الأسترة بواسطة الميثانول وباستخدام حامض H₂SO₄ كعامل محفز، وثم حضرت الهيدرازيدات [IX]_a,bلها ، والتي تم استخدامها بعد ذلك لتحضير مركبات استرية جديدة [XI]_a-cو [XII]_a-c. كما هو موضح في المخطط الثاني II. تم دراسة الفعالية البايلوجية للمركبات [XI]_a-c[XII]_a-c اعطى المركب [XI]_a فعالية عالية مع بكتريا Staphylococcus arue. بينما كان ذا تاثير ضعيف-متوسط مع البكتريا قيدالدراسة, المركبات [XI]_b,c [XII]_a-c اظهرت تاثير صعيف-متوسط مع البكتريا وفطر albino. , الصفات الجزيئية للمركبات [XI]_a-c [XII]_a-c لم تنطبق مع المعاير القياسية لكنها امتلكت نقاطdrug-likeness اكبر من صفر , وكذلك اعطت نقاط Bioactivity جيدة , اظهر اختبار التنبأ بالسمية الفموية ان هذه المركبات تملك تاثير سمي على الكبد hypatoxicity بيتما اظهرت المركبات [XI]_a,b [XII]_a,b تاثير مسرطن carcinogenic , كان نصف الجرعة القاتلة (180-270mg/kg) ,درست النمذجة الجزيئية لبعض للمركبات المحضرة والتي اظهرت قوة ارتباط جيدة مع البروتين المدروس VEGFR-2 وكانت قوة الاتباط للمركبات كالتالي ( -152 [XI]_c, -150 [XII]_c, -148 [XI]_a, -147 [XI]_a kcal/mol.) .
تم تحويل الهيدرازيدات [IX]_a,bإلى هيدرازونات [XIII] _a-d و [XIV]_a-d من خلال التفاعل مع أربعة مشتقات من الأسيتوفينون، واستخدمت هذه الهيدرازونات [XIII]_a-d و [XIV]_a-d لتحضير سلسلة جديدة من مشتقات البايرول [ XV]_a-d و [XVI]_a-d لسلسلة جديدة من البيرازول باستخدام تفاعل فيلزماير-هاك. المخطط الثالث يشرح خطوات تحضير المركبات الجديدة. اختبرت الفعالية البايولوجية للمركبات [XV]_a,c,d [XVI]_a,b,d ضد نوعين من البكتريا (-G, E Coli. and Pseudo. aerag.) , (+G, Bacillus subtilis and Staophylo.) وفطر واحد albino , اعطى المركب [XV]_aفعالية عالية ضد بكتريا Pseudomonas aerag على خلاف باقي انواع البكتريا المدروسة , بينما المركبات [XV]_c,d [XVI]_a,b,d اعطت فعالية منخفضة-متوسطة الشدة مع البكتريا وكذلك مع الفطر. اظهرت نتائج النمذجة الجزيئية للمركبات[XV]_a,c,d [XVI]_a,b,d والمدروسة مع بروتين فايروس كورونا NL63 قوة ارتباط جيدة والتي تشير الى تاثير قوة تاثير هذه المركبات على الفايروس المدروس وكانت قوة الاتباط كالتالي (-181.9 [XV]_{a ,}-165.5 [XVI]_d,-163.9 [XV]_c, -160 [XVI]_b, -159.4 [XVI]_a and -156 [XV]_c kcal/mol.)..)
تحضير سلسلة من مركبات 4-ثايازولدينون [XIX]_a-c,[XX]_a-cمن مركبات شيف[XVII]_a-c, [XVIII]_a-c للهايدرازايدات [III]_a,b باستخدام الثايوكلايكولك اسد وبالاعتماد عليها حضرت المركبات أللالكينية الجديدة[XXI]_a-c , [XXII]_a-c عن طريق تعويض ألدهيدات مختلفة على حلقة الثايزولدينون. اختبرت الفعالية ضدالبكتريا للمركبات [XIX]_b,c [XX]_b,c [XXII]_b,c [XXIII]_b,c اعطت نتائج منخفضة الشدة مع( aerug., E Coli., and Staphylo) , المركب [XIX]_b,cاعطى نتائج متوسطة الشدة مع بكتريا Entero. faecalis واعطت المركبات [XXII]_c,b [XXIII]_b فعالية عالية نوعا ما مع بكتريا Entero. faecalis . النمذجة الجزيئية للمركبات المحضرة [XIX]_b,c [XX]_b,c [XXII]_b,c [XXIII]_b,c اختبرت مع بروتين فايروس كورونا ASRA كهدف واعطت نتائج جيدة لقوة الاتباط والتي تدل على مدى تاثير المركب المدروس على الفايروس , كانت النتائج كالتالي :

[XX]_c -215.28kcal/mol., [XIX]_c -191.75kcal/mol., [XX]_b -187,66 kcal/mol., [XIX]_b -186kcal/mol., [XVIII]_c -166.2, وكان اقلهم قوة ارتباط المركب[XVII]_b -156.25kcal/mol. .

تحضير سلسلة جديدة من مركبات 1،2،3- تريازول [XXVI]_a-e,[XXVII]_a-eوالتي تحتوي في بنيتها على حلقات 1،3،4- أوكساديازول.اعطت المركبات الجديدة المحضرة [XXV]_a,b[XXVI]_c [XXVII]_a نشاط مضاد للبكتريا من ضعيف-متوسط نوعا ما مع البكتريا المدروسة (-G, E Coli. and Pseudo. aerag.) (+G, faecalies and Staophylo.) , دراسة النمذجة الجزيئية للمركبات مع بروتينات VEGFR-2 وقد اعطت نتائج قوة ارتباط جيدة وهي كالتالي:

[XXVII]_b -160kcal/mol., [XXVI]_b -150kcal/mol., [XXVI]_a -142 kcal/mol., بينما كان المركب[XXVI]_d اقلهم قوة ارتباط -100kcal.mol

وخلصت الطالبة في ختام اطروحتها الى التوصيات الاتية :